Bizim Büyük Çaresizliğimiz, lise yıllarından beri yakın arkadaş olan, 30'lu yaşların sonundaki Ender ve Çetin'in dostluğunu konu alıyor. Uzun yıllar hayatları farklı yönlere giden iki yakın arkadaş, Çetin'in yıllar sonra Ankara'ya dönmesiyle çocukluk hayallerini gerçekleştirir ve aynı evde yaşamaya başlarlar. Tam birlikte yeni bir hayat kurmuşlarken, yurtdışında yaşayan arkadaşları Fikret Türkiye'de tatildeyken bir trafik kazası geçirir ve annesiyle babasını kaybeder. Almanya'ya geri dönmesi gereken Fikret, Ender ve Çetin'den, Ankara'da üniversite öğrencisi olan kız kardeşi Nihal'in okulunu bitirene kadar, onlarla kalmasını ister. Birlikte yaşama hayalleri tam gerçekleşmişken üçüncü birinin eve gelmiş olması ilk başlarda Ender ve Çetin'i rahatsız eder. Ölümlerin travmasını atlatamayan Nihal de onlarla iletişim kurmak istemez, ama zamanla birbirlerine alışırlar. Aralarında ev merkezli üçlü bir yakınlık oluşur; beraber vakit geçirmeye ve bundan hoşlanmaya başlarlar. Bir süre sonra kaçınılmaz olan gerçekleşir; Ender ve Çetin, birbirlerinden habersiz bir şekilde Nihal'e aşık olurlar. Bu ortak aşklarını fark etmeleri, Ender ve Çetin2i birbirinden uzaklaştırmayacak, tersine onların dostluğunda yeni bir sayfa açacaktır..